控制CMV感染：CMVIG在实体器官移植患者中的前沿应用策略

由于免疫抑制剂的大量且长期应用，实体器官移植（SOT）受者各种病原体感染的机会显著增加。病毒感染中，以巨细胞病毒（CMV）感染最为常见1。CMV是一类常见的疱疹病毒，在人类血清中的阳性率为30%~97%1。2011年-2021年亚洲、太平洋国家和拉丁美洲国家SOT受者CMV感染的流行病学数据显示，肾移植CMV感染率为8.8%~63.2%，肝移植为13.2%~67.0%，复发率为35.4%~41.0%2。接受肺和（或）心脏移植的中国胸腔器官移植受者中，52.3%检测到CMV DNA血症，16.2%诊断为CMV病2。CMV感染除了发生率和复发率高，还会通过直接途径损害感染的靶器官、导致组织侵袭性CMV病以及通过间接途径诱发SOT受者的移植物功能丧失，增加SOT受者死亡风险1。因此，SOT受者进行CMV感染有效防治尤为重要。 CMV 特异性免疫球蛋白（CMVIG）在SOT后CMV感染预防性治疗中的作用 SOT后CMV感染的预防策略主要是抗病毒预防和抢先治疗。抗病毒预防是在SOT后一段时间内对所有存在CMV感染风险的患者使用抗病毒药物。抢先治疗是仅对有早期亚临床CMV复制证据的无症状患者使用抗病毒药物，以阻止其进展为CMV病3。不过，CMV抗病毒药物治疗有可能会产生耐药性及不良反应，从而导致病死率的增加及住院期的延长4。 CMVIG是一种富含高效价抗CMV中和抗体的血浆蛋白制品，能够发挥重要的蛋白转运和合成功能，提高机体免疫力，并促进抗病毒作用5。此外，CMVIG还能够起到特异性激活细胞免疫系统及免疫调节作用，有助于控制CMV感染的一些直接和间接影响6-7。在临床应用中，CMVIG的优势主要包括可预防CMV血症及CMV病、改善移植器官的长期生存率、且具有良好的安全性8-10。目前市面上的CMVIG产品包括Biotest公司的Megalotect及Kamada公司的CytoGam。 CMVIG除了可以独立发挥抗病毒作用，还可与抗病毒药物产生协同效应，即CMVIG在病毒到达宿主细胞之前就将其清除，而抗病毒药物靶向病毒DNA聚合酶可阻断病毒在细胞内的复制11。研究证实，在SOT受者中CMVIG与抗病毒药物联合用于预防性治疗时，可以显著降低CMV感染的发生率12。 临床循证：CMVIG在SOT受者CMV感染防治中具有显著疗效 多项研究结果强调了CMVIG可显著降低SOT受者CMV感染风险，具有改善生存结局的临床获益。 CMVIG预防性治疗可显著降低SOT受者的CMV感染率或再感染率 一项文献综述纳入32项研究，旨在评估接受CMVIG预防性治疗的SOT受者的CMV感染率12。结果显示，CMVIG预防性治疗通常与SOT受者CMV感染风险较低相关。CMVIG预防性治疗组CMV感染率为35.8% (95%CI: 33.4-38.2%)，而对照组CMV感染率为41.4% (95% CI: 38.6-44.2%) (P=0.003，图1)，表明CMVIG预防性治疗可有效降低CMV感染风险。 图1. CMVIG组与对照组在SOT中的CMV感染率 另一项临床系列试验纳入68例CMV高危肺移植受者（D+/R-、D+/R+），旨在探讨CMVIG与更昔洛韦的联合预防治疗对CMV感染、CMV病、生存率及闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的影响8。结果显示，在肺移植3年后，CMVIG与更昔洛韦的联合预防治疗组未发生CMV感染或再感染的比率为66.4%，显著高于更昔洛韦对照组（30.0%, P=0.027，图2）。表明CMVIG可显著降低CMV感染或再感染风险，且具有长效预防效果。 图2. CMVIG与更昔洛韦的联合预防治疗组和更昔洛韦对照组未发生CMV感染或再感染的Kaplan-Meier生存曲线 CMVIG联合抗病毒药物可显著降低CMV病毒载量，且耐受性良好 一项单中心回顾性研究纳入了35例心、肺移植患者，患者平均接受了2剂CMVIG治疗，且与更昔洛韦或缬更昔洛韦以及免疫抑制减轻措施联合使用，旨在评估CMVIG在心胸移植受者治疗中的效果13。结果显示，治疗1周后， CMV DNA水平显著降低；治疗4周后，73%的患者体内CMV DNA无法检出，且未观察到显著不良反应（图3）。表明CMVIG联合抗病毒治疗可有效降低SOT受者CMV病毒复制，兼具疗效和安全性。 图3. CMVIg对CMV病毒载量的影响（*P＜0.01） CMVIG预防性治疗可降低SOT受者全因死亡、CMV相关死亡及CMV病发生风险 一项荟萃分析纳入11项研究，共涉及698例SOT受者，旨在探讨CMVIG对SOT受者CMV感染、CMV病及中期生存的影响14。结果显示，对照组SOT受者全因死亡率为21.5%，接受CMVIG预防性治疗可将SOT全因死亡率降至15.4%[RR（95%CI）：0.67（0.47-0.95）]；与对照组相比，接受CMVIG预防性治疗的SOT受者CMV相关死亡率 显著降低[8.8% vs 2.8%； RR（95%CI）：0.45（0.24-0.84）]，但在肾移植受者中并未观察到这一效果[RR（95% CI）：0.35（0.12-1.04）]。与对照组相比，接受CMVIG预防性治疗的SOT受者CMV病的发生率显著降低[38.5% vs 26.1%，RR（95% CI）：0.697（0.57-0.85）]（图4）。表明SOT后给予CMVIG预防性治疗可有效提高患者预后生存率，减少CMV病及CMV相关死亡的发生。 图4. CMVIG组与对照组SOT受者全因死亡率、CMV相关死亡率及CMV病发生率 此前同一项纳入68例CMV高危肺移植受者（D+/R-、D+/R+）的临床系列试验结果同样显示，在肺移植患者中，CMVIG与更昔洛韦的联合预防治疗组在移植3年后的生存率为71.5%，显著高于更昔洛韦对照组（40.0%, P=0.013，图5）8。表明，CMVIG可显著提高SOT受者生存率。 https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=275b836908fd